非洲土著的基因组研究描绘了人类起源和当地适应的复杂图景

非洲土著的基因组研究描绘了人类起源和当地适应的复杂图景Credit: Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.01.042
（神秘的地球uux.cn）据美国物理学家组织网（by University of Pennsylvania）：非洲，人类最初进化的土著图景地方，今天仍然是基地适一个非常多样化的地方。一个国际科学团队对来自十几个种族、因组研究文化、描绘地理和语言不同的人类人群的180名土著非洲人进行了新的分析，为人类历史和生物学提供了新的起源见解，并可能为未来的和当精确医学方法提供信息。
这项工作阐明了历史上和最近的非洲复杂人类迁徙历史，并提供了适应当地环境的土著图景遗传证据，通过肤色、基地适心脏和肾脏发育、因组研究免疫力和骨骼生长等特征表现出来。描绘
由宾夕法尼亚大学研究人员领导的人类研究结果发表在《细胞》杂志上，对理解非洲血统人群中常见的起源健康状况也有意义。此外，由于非洲人口在基因组研究中代表性不足，该调查极大地扩展了我们对人类基因多样性的了解。
这项研究发现了数百万种被称为单核苷酸多态性(SNPs)的新基因组变异DNA序列中一个“字母”的差异——包括许多似乎在健康中发挥作用的变异，为更广泛的人受益于基于个体差异的精准医疗奠定了基础。
“对非洲人口中的基因组变异缺乏了解，特别是在种族多样化的人口中，”宾大综合知识大学教授、这项工作的高级作者Sarah Tishkoff说。“我们关注的是那些生活方式更传统、居住在交通不便的偏远地区的人群，其中一些人以前从未从这个角度进行过研究。”
起源和迁移
研究人员获得了180个个体的完整基因组序列——12个土著群体中各有15个。这项研究首次对如此基因多样的非洲群体进行了严格的全基因组测序。
“从一个非洲医学科学家的角度来看，我们的工作证明了长期科学合作的重要性，并强调了将更多非洲人口纳入遗传研究的迫切需要，”喀麦隆雅温得第一大学教授兼研究合著者Alfred Njamnshi说。
“如果所有的人类都来自非洲，正如越来越多的证据所表明的那样，那么可以预计，将会有更多的努力和资源用于研究非洲人的人类遗传学，以便不仅更好地了解人类遗传学，而且更好地了解人类生理学和病理学，这是更精确的人类医学的基础。”
这12个族群从事或直到最近还在从事传统的生计:耕作、放牧或狩猎和采集。他们包括来自非洲四个不同语系的代表:亚非语系、尼罗河-撒哈拉语系、尼日尔-刚果语系和科伊桑语系。
将来自这些非洲人群的新基因组序列与来自全球各地人群的其他先前测序的基因组放在一起，研究小组精心制作了一个全球家谱。
“推断非洲人口历史非常具有挑战性，因为历史非常复杂，”Tishkoff说。“但是，通过我们的模型，基于共享的基因组变异模式，即使考虑到基因流动——种群迁徙进出和杂交，你也可以推断种群何时拥有共同的祖先。”
当研究小组在他们的模型中考虑到基因流动时，他们发现南部非洲讲科伊桑语的群体san以及中部非洲居住在雨林中的狩猎采集者出现在树根处。“这是一个非常新颖的结果，”Tishkoff说。先前的分析指出只有桑人是最古老人群的后裔。
他们还发现，20多万年前，桑人和中非狩猎采集群体彼此分离，并与其他已知人口分离。
种群祖先模型发现了一个现已灭绝的“幽灵”种群的证据，该种群可能与当时的其他种群混杂在一起。“我们没有来自化石的古代DNA，因为它们在非洲环境中保存得不好，但一种解释是可能与古代人口混合在一起，”Tishkoff说。
这些发现为语言学支持的人口结构理论提供了支持。语言学家一直在争论说科伊桑语的群体——他们的语言共享辅音，但在其他特征上非常不同——是否真的关系密切。根据基因组结果，尽管这些群体在数万年前就分化了，但有证据表明，在过去的10，000年里，他们可能在东非拥有共同的起源，并分享了更近的基因流。
“我们的建议是，这些点击语群体可能来自东非，甚至可能来自雨林狩猎采集者，尽管他们后来失去了自己的原始语言，并采用了邻近的班图语人口的语言，”Tishkoff说。
这些族群可能向不同的方向分裂，哈扎人和桑达维人(来自坦桑尼亚的说科伊桑语的人)留在当地，而桑人(来自博茨瓦纳的说科伊桑语的人)则向南迁移然而，对现代和古代DNA的分析表明，Hadza和Sandawe的祖先与San的祖先之间存在基因流动，这可能解释了他们语言中的一些相似之处。
新理解的人类遗传多样性
新测序的基因组识别了3200万个SNP，包括500多万个以前从未被编目的SNP。
坦桑尼亚坎帕拉国际大学的研究合著者Thomas B. Nyambo说:“分析的3200万个SNP刚刚揭示了在全球范围内以前被边缘化的地区扩展遗传研究的重要性。”“这是阐明进化趋势及其在定制诊断和治疗中的意义的前进方向。”
当研究小组交叉引用先前识别的SNPs与临床研究中广泛使用的数据库中的SNPs时，他们发现研究中在非洲个体中发现的许多变异都被归类为致病性的。
“这并不意味着非洲人口有更多的‘致病性’变异，”该研究的第一作者华少·范说，他在宾夕法尼亚大学完成了博士后研究，现在在中国复旦大学工作。“相反，它强调了在人类基因研究中包括不同种族人群的强烈需要，特别是因为稀有性是临床研究中确定变异致病性的一个标准。”
换句话说，这些变异中的一些可能被错误地归类为与疾病相关，只是因为它们在其他人群中如此罕见，如欧洲人，他们在这些临床数据库中占主导地位。
博茨瓦纳大学的Sununguko Wata Mpoloka说:“全面评估基因变异已被用作研究人类疾病的一种策略，并为识别与疾病易感性和进展相关的新位点提供了巨大的力量。”“在此类研究中纳入像博茨瓦纳这样研究不足的土著人群，将极大地有助于理解精准医疗，并可能导致针对这些人群的量身定制的药物。”
这些变异中的一些确实可能在健康和疾病中发挥有意义的作用。为了获得这些联系，研究人员不仅将突变与现有的数据库和已发表的研究进行了比较，还观察了变异是否发生在蛋白质的编码区域或可能调节生物相关途径和过程的基因表达的区域。
他们还寻找被称为等位基因的突变版本，这种变异在不同人群中出现的频率明显不同。这些差异可能是因为等位基因在当地适应不同环境的过程中发挥了作用，并被积极地选择，大概是因为它们赋予携带它们的人一些优势。
从这些分析中出现了几个值得注意的变体。例如，在南部非洲的San人群中，研究小组在PDPK1基因附近发现了大量的SNP，其他科学家已经证明该基因在小鼠的色素沉着中发挥了作用。
“根据我们实验室以前的研究，我们知道与其他非洲人口相比，桑人的肤色相对较浅，”蒂什科夫实验室的博士后研究员、研究报告的合著者袁青·冯说。"因此，我们假设PDPK1附近的SNPs可能影响人类的色素沉着."
为了给这一假设提供机械证据，研究人员在培养皿中培养的皮肤细胞中测试了这些SNPs中的一种(在San中很常见)的影响。他们发现抑制含有变体的区域改变了PDPK1的表达水平，并降低了实验室培养的皮肤细胞中皮肤色素黑色素的水平。
这项研究还揭示了与健康和功能的其他联系。该小组的分析发现，在中非狩猎采集者中，与骨骼生长相关的基因附近存在大量变异。这些族群以身材矮小著称，这被认为对他们生活的茂密雨林环境有利。
在东非的牧民群体中，研究小组发现了在肾脏发育和功能中起作用的基因附近的变异富集，这可能是对干旱条件下生活的一种适应。在东非的哈扎狩猎采集者中，他们发现了在心脏发育中起作用的基因附近独特的变异富集。
“我的实验室现在正在追踪这些基因中的一些，看看我们是否能够了解心肌发育的遗传学，”Tishkoff说。
“如果我们了解这些基因是如何调节的，这可能会给我们一个线索，解释为什么有些人有患心血管疾病的倾向。为了理解异常功能，你首先必须理解正常功能，我们推测这些人的生活方式中有一些东西——例如，不得不走非常长的距离——可能使心脏发育和功能的某些变化变得有利。"
此外，研究人员在尼洛-刚果血统的人群中发现了与血压控制相关的基因变异，尼洛-刚果是西非群体，与大多数非洲裔美国人的后裔有共同的祖先。
“在美国，非洲血统的人高血压和糖尿病的发病率很高，这主要是由于社会经济因素，”Tishkoff说。“但可能有一些遗传风险因素，加上他们生活的环境，会影响他们患病的风险。其中一些可能适应非洲的环境，但不适应美国的环境。”
这些新的数据点可能有一天有助于为精准医疗方法提供信息，这些方法依赖于了解遗传和其他个体差异如何影响人们的疾病风险、药物反应等。
“非洲有大量的基因组变异尚未被很好地描述，”Tishkoff补充道。“我们希望确保所有人群都能从基因组学革命中受益，我们希望促进健康公平，因此我们需要在这些研究中纳入更多不同的人群。”

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